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Channing Tatum, Dennis Quaid und Sienna Miller machen eine gute (Action-)Figur: Duke und Ripcord, Mitglieder der US-Spezialeinheit G.I. Joe, sollen die Überführung von vier Nano-Sprengköpfen von gewaltiger Vernichtungskraft überwachen. Der Transport wird durch den Angriff der Terroristin Baroness behindert. Es gelingt dennoch, die Fracht ins G.I. Joe-Einsatzzentrum in Ägypten zu schaffen - niemand ahnt, dass der Waffenhändler McCullen einen Angriff auf den Stützpunkt plant. In der nahen Zukunft ist die geheime US-Spezialeinheit G.I. Joe für die ganz schweren Fälle zuständig. So sollen die mit futuristischer Waffentechnik ausgerüsteten Teammitglieder Duke und Ripcord die Überführung von vier neuartigen Nano-Sprengköpfen von gewaltiger Vernichtungskraft überwachen. Doch der Transport gerät in einen tödlichen Hinterhalt der Attentäterin Baroness - in der Duke zu seinem Entsetzen seine Ex-Verlobte Ana erkennen muss. Nur durch die Unterstützung der anderen Teammitglieder Snake Eyes, Heavy Duty, Breaker und Scarlett gelingt es, die hochgefährliche Fracht in das Einsatzzentrum der G.I. Joe in Ägypten zu schaffen. Die Elitetruppe ahnt noch nicht, dass ihre Gegenspieler unter dem größenwahnsinnigen Waffenhändler McCullen bereits einen verheerenden Angriff auf ihren Stützpunkt planen. McCullen geht es um nicht weniger als die Weltherrschaft ...