Es ist das Jahr 1492 und Papst Innozenz VIII. liegt gerade im Sterben. Deshalb muss ein neues Oberhaupt im Vatikans gewählt werden. Der spanische Kardinal Rodrigo Borgia (Jeremy Irons) versucht alles, um Papst zu werden. Durch skrupellose Intrigen und Machenschaften wird er schließlich Pabst Alexander VI. und sorgt auch dafür, dass seine Familienmitglieder in politische Ämter erhoben werden, um dort seinen Einfluss weiterzutragen. Die Borgias schrecken auch weiterhin nicht vor Korruption, Gewalt und sogar Mord zurück, um die Macht zu erhalten.