Nach erfolgreich absolviertem Medizinstudium tritt Meredith Grey (Ellen Pompeo) im Seattle Grace Hospital eine Stelle als Assistenzärztin an, ebenso wie Cristina Yang (Sandra Oh), George O’Malley (T. R. Knight), Izzie Stevens (Katherine Heigl) und Alex Karev (Justin Chambers). Gemeinsam müssen sie bald erkennen, dass sie trotz vieler Prüfungen und Bücher noch ziemlich ahnungslos sind und ihre Daseinsberechtigung als Mediziner vor Kolleg:innen und Patient:innen erst hart erkämpfen müssen.
Und ihre Vorgesetzten Dr. Derek „McDreamy" Shepard (Patrick Dempsey), Dr. Mark „Mc Sexy” Sloan, Dr. Miranda Bailey (Chandra Wilson), Klinkleiter Dr. Richard Webber (James Pickens junior) u. a. machen ihnen das Leben nicht immer einfacher: sei es fachlich oder zwischenmenschlich.
Zwischen Nervenzusammenbruch, Stress, Lebenskampf und Todesfällen bleibt aber immer noch Zeit für Liebe und Leidenschaft, Freundschaft und Feinschaft, Streit und Zusammenhalt – und das mittlerweile fast 20 Jahre lang (in unterschiedlicher Besetzung).