Unter der Leitung des ehemaligem Marieoffiziers Steve McGarett (Alex O'Loughlin) nimmt die Spezialeinheit Hawaii Five-0 den Kampf gegen des organisierten Verbrechen auf. Die Einheit operiert unter direktem Auftrag der Gouverneurin (Jean Smart) und genießt vollständige Immunität.

An der Seite von Steve steht sein Partner Detective Sergeant Daniel Williams. Das Team wird außerdem von Chin Ho Kelly (Daniel Dae Kim), einem ehemaligen Polizisten, der aufgrund eines Bestechungsskandals in Ungnade gefallen ist sowie und dessen Cousine Kono (Grace Park), einer frisch ausgebildeten Polizeianwärterin, verstärkt.