Agentin Carrie Mathison (Claire Danes) kämpft im Auftrag des CIA gegen den Terrorismus. Ihr unerbittlicher Einsatz führt sie oft an ihre persönlichen und gesundheitlichen Grenzen. Zudem sie auch ihre bipolare Störung immer wieder verletzlich, aber auch unberechenbar macht.

Während eines Irak-Einsatzes erhält sie Informationen über den inhaftierter US-Soldat Nicholas Brody (Damian Lewis), der zu den Terroristen übergelaufen sein soll. Mathison kann dies aber nicht beweisen und so kommt Brody nach seiner Freilassung in die USA zurück und wird als Held gefeiert. Die Agentin hegt weiterhin Zweifel und führt ihre Ermittlungen hartnäckig weiter. Während ihre Vorgesetzten dagegen sind, unterstützt sie ihr enger Vertrauter Saul Berenson (Mandy Patinkin), der Leiter der CIA-Abteilung im Nahen Osten. Und nach und nach wird klar, dass Brody während seiner Gefangenschaft nicht die volle Wahrheit preisgegeben hat.

Politisch hochkarätige Intrigen, gefährliche Machenschaften und persönliche Schicksale auf der Bühne des brennenden Nahost-Konfliktes. Acht Staffeln lang werden in diesem Polit-Thriller die Karten ein ums andere Mal neu gemischt.