Dr. Gregory House (Hugh Laurie) arbeitet am Princeton Plainsboro Krankenhaus und behandelt mit seinem Team Fälle mit rätselhaften Symptomen und bisher nicht diagnostizierte Erkrankungen. Seit einem Unfall ist er abhängig von Schmerztabletten und gehbehindert. Zudem ist er wenig empathisch und zeigt sich gegenüber Kollegen und Patienten oft herablassend und zynisch. Dr. House ist aber ein brillanter Diagnostiker und engagierter Arzt. Er schafft es, zwar ruppig und ohne Taktgefühl, durch seinen einzigartigen Instinkt und seine akkurate Denkweise sich großen Respekt zu verschaffen und vor allem Leben zu retten.