Ende der 1970er Jahre ist die Kriminalpsychologie in den Anfängen und der Begriff "Serienkiller" noch nicht wirklich etabliert. Die FBI-Agenten Holden Ford (Jonathan Groff) und Bill Tench (Holt McCallany) beschäftigen sich zu dieser Zeit damit, wie Serienkiller denken und handeln. Sie führen Gespräche mit inhaftierten Mördern, um sie und ihre Taten besser zu verstehen und wollen dadurch auch mögliche Schlüsse auf aktuelle, ungeklärte Verbrechen ziehen. Während das FBI der Vorgehensweise und den komplexen Techniken der beiden Ermittler skeptisch gegenübersteht, finden sie in der Psychologin Dr. Wendy Carr (Anna Torv) Unterstützung. Gemeinsam legen sie einen Grundstein für das moderne "Profiling".

Vorlage für die Serie ist das Buch "Mindhunter: Inside the FBI's Elite Serial Crime Unit On" dessen Autoren selber FBI-Agenten waren. 4 Episoden aus der ersten Staffel von "Mindhunter" wurden vom Star-Regisseur David Fincher gedreht, der für erfolgreiche und mitreißende Filme wie "Sieben", "Fight Club", "The Social Network" und "Gone Girl" bekannt ist.