Die beiden Labormäuse Brain und Pinky haben bei einem Experiment ein Bewusstsein erlangt. Der etwas dümmliche Pinky unterstützt die Pläne seines intelligenten und ehrgeizigen Freundes Brain, die Weltherrschaft an sich zu reißen. Doch das erweist sich als nicht ganz so einfach. Etliche Pannen zwingen die beiden dazu, jeden Abend eine neue Idee zu entwicklen, um die Macht an sich zu reißen.