Als ihr Freund, ein Drogenkurier, brutal ermordet wird, steht Teresa Mendozas (Alice Braga) Leben plötzlich Kopf. In einem überstürzten Akt verlässt sie ihre Heimat Mexiko und flieht nach Texas. Dort hofft sie, ein neues Leben aufbauen zu können, doch sie gerät schnell in die Welt des Verbrechens. Um sich zu schützen, muss Teresa riskante Allianzen mit der Unterwelt eingehen. Dabei stößt sie auf die gnadenlose Kartell-Chefin Camila Vargas (Veronica Falcón), die sich als erbarmungslose Rivalin erweist.

Die Serie wurde von Arturo Pérez-Revertes Bestseller inspiriert, der auch die Grundlage für den Film "Die Königin des Südens" aus dem Jahr 2011 bildete.