Das in Harlem angesiedelte „Run the World“ folgt einer Gruppe von klugen, humorvollen und lebensfrohen schwarzen Frauen in den Dreißigern die in Harlem leben, arbeiten und sich vergnügen. In ihrem Streben nach der Weltherrschaft erlebt jede von ihnen Höhen und Tiefen in der Karriere, sexuelle Beziehungen und Liebeskummer, was sie dazu veranlasst, ihre Identität und ihre Lebensziele zu hinterfragen.