400 Jahre in der Zukunft: Die U.S.S. Orville macht sich mitsamt ihrer Besatzung auf den Weg zu ihrem Forschungseinsatz im Weltraum, um herauszufinden wo es außerirdisches Leben gibt. Captain Ed Mercer führt die Crew an. Gemeinsam mit seiner Ex-Frau und Ersten Offizierin Kelly Grayson. Von ihr hat er sich im Übrigen schieden lassen, weil sie ihn mit einem Alien betrogen hat.

Diese und andere persönliche Problem und Befindlichkeiten sorgen immer wieder für Spannung und Abwechslung an Bord der Orville.